Anders zu sein, macht manchmal den Unterschied - das weiß auch Shaun Murphy. Der junge Chirurg ist Autist und durch eine sogenannte Inselbegabung ein wahres Genie.
Während Lea und Shaun auf der Dachterrasse des Krankenhauses ihre Hochzeit feiern, nimmt unter ihnen ein blutiges Drama seinen Lauf: Audrey Lim und Schwester Villanueva werden niedergestochen. Der Angreifer nimmt drei Geiseln.
Die neuen Assistenzärzte Danica Powell und Daniel Perez werden von Shaun und Alex eingearbeitet. Shaun plant eine Herztransplantation. Da aber das Spenderherz defekt ist, will er dem Patienten vorübergehend ein Schweineherz einsetzen.
Audrey Lim hadert mit dem Verlauf der OP, die sie in den Rollstuhl gebracht hat. Sie lässt sich von Andrews den OP-Bericht und den Bericht der Untersuchungskommission geben, um selbst zu überprüfen, ob Shaun einen Fehler gemacht hat.
Ein Mann, der das Nachspielen einer Schlacht mit Sprengkörpern realistischer gestalten wollte, wird mit einem Splitter im Arm in die Klinik eingeliefert. Als er ihn entfernen will, wartet eine Überraschung auf Shaun und sein Team.
Shaun hält es für möglich, Dr. Lims Lähmung rückgängig zu machen und entwickelt ein Operationsverfahren dafür. Lim hat eine Verabredung mit ihrem Nachbarn und lässt sich von Morgan Reznick einreden, dass es sich dabei um ein Date handelt.
Die Stadt leidet unter einer extremen Hitzewelle. Als der Strom ausfällt, können die Notstromaggregate nur das Allernötigste am Laufen halten. Lea besorgt einen mobilen Speicher und gewährleistet damit den Krankenhausbetrieb.
Im St. Bonaventure kommen Sechslinge auf die Welt. Die Frühchen haben teilweise schwere gesundheitliche Beeinträchtigungen, aber gegen jede Wahrscheinlichkeit gelingt es dem Team um Dr. Andrews, alle sechs Babys am Leben zu erhalten.
Eine junge Frau ist Opfer eines sexuellen Übergriffs geworden. Auch als sie sich schließlich daran erinnert, was ihr widerfahren ist, möchte sie zunächst keine Untersuchung zur Spurensicherung machen lassen.
Lea und Shaun haben ein neues Hobby: Hausbesichtigungen. Ein Haus gefällt Lea ein Haus so gut, dass sie es kaufen möchte. Shaun kann sich mit dem Gedanken nicht anfreunden, da es alt und renovierungsbedürftig ist.
Lea hat eine Schwachstelle in der Gebärmutter. Shaun findet eine Möglichkeit, diesen Fehler operativ zu beheben. Noch immer kann Audrey sich nicht entscheiden, Clays Heiratsantrag anzunehmen. Er ist geduldig und setzt sie nicht unter Druck.
Shaun und Lea werden Zeugen, als ein Hund angefahren wird. Sie bringen ihn zum Tierarzt, und Lea besteht darauf, dass alles getan wird, um "Buddy" zu retten. Shaun und sie stellen sich ihren Zweifeln, ob sie gute Eltern werden würden.
Glassmans Haus ist von Termiten befallen. Während die bekämpft werden, zieht er zu Shaun und Lea. Als Lea Shaun in der Dusche überraschen will, findet sie dort stattdessen den nackten Glassman vor. Der will daraufhin wieder nach Hause.
Shaun hat einen kleinen Patienten, dessen Eltern sich ständig wegen ihrer unterschiedlichen Ansichten streiten. Daraus entwickelt er die Angst, dass Liebe allein möglicherweise nicht für immer ausreicht, um gemeinsam ein Kind großzuziehen.
Alex Park untersucht einen Jungen, der sich heftig den Kopf gestoßen hat. Zunächst lautet die Diagnose: Hirnschlag. Doch dann entdecken die Ärzte den Grund dafür, und für Nathan und seine Eltern beginnt eine Odyssee.
Roland Barnes wird ins St. Bons eingeliefert. Sein behandelnder Arzt ist ein alter Bekannter: Dr. Jared Kalu. Auch Alex Park wird mit einem alten Bekannten konfrontiert: mit Joe Stewart, dem Mann, mit dem seine Frau Mia ihn betrogen hat.
Shaun wird verklagt und beschließt, sich von der unerfahrenen Joni DeGroot, die unter einer Zwangsstörung leidet, vor Gericht vertreten zu lassen. Für sie ist das der erste Fall, und sie hat große Probleme, sich zu konzentrieren.
Shaun wird darauf hingewiesen, dass er Jared gegenüber wie ein Chef auftreten muss. Das ist nicht leicht für Shaun, weil Jared davon überzeugt ist, dass er mehr weiß, als ein normaler Assistenzarzt im ersten Jahr.
Eine junge Wissenschaftlerin hat seit ihrer Covid-Erkrankung starke Konzentrationsprobleme. Es stellt sich heraus, dass sie einen schweren, angeborenen Herzfehler hat. Shaun und Audrey suchen einen Weg, möglichst beides zu beheben.
Shaun überredet Aaron, sich untersuchen zu lassen. Während sie auf die Ergebnisse warten, kaufen sie ein Kinderbett und bauen es zusammen auf. Ein Mann wird eingeliefert, dem durch ein Metallblech der Unterleib fast abgetrennt wurde.
Asher Wolke und Jordan Allen lernen einen Patienten von Dr. Andrews kennen, der eine extrem seltene Erkrankung hat, und fest daran glaubt, dass es sein von Gott gewolltes Schicksal ist, sie zu ertragen. Jordan bewundert den Mann dafür.
Aaron weigert sich, der Tatsache ins Gesicht zu sehen, dass er durch den kleinen Schlaganfall in seiner Fähigkeit zu operieren, eingeschränkt ist. Kurt Helfand hat einen Tumor, der seine Persönlichkeit zum Positiven verändert.
Der Krankentransporter, in dem Jerome, Jared und Daniel einen Patienten in die Klinik bringen wollen, gerät in einen Unfall. Daniel wird schwer verletzt. Lea bekommt das Baby. Aaron kann sich nicht überwinden, Shaun und ihr zu gratulieren,
